IgG subklasser IgG1, IgG2, IgG3 och IgG4

Immunglobulin G (IgG) tillhör det adaptiva immunförsvaret och är den vanligaste typen av antikropp i blodet och spelar en viktig roll i kroppens försvar mot infektioner. IgG utgör cirka 75 till 80% av det totala immunglobulinet i serum och är särskilt viktigt för att bekämpa bakterier och virus.

Hos människan delas IgG in i fyra subklasser: IgG1, IgG2, IgG3 och IgG4. Dessa subklasser har något olika struktur, funktion och fördelning i kroppen och svarar på olika typer av antigener. Utvecklingen av IgG-subklasser sker gradvis under barndomen. IgG1 och IgG3 når vuxennivåer relativt tidigt, medan IgG2 mognar långsamt och når normala nivåer först vid 6–10 års ålder.

Vad är IgG-subklasser?

IgG-subklasserna är varianter av immunglobulin G (IgG), en typ av antikropp som har en  fungerar genom att binda till främmande ämnen (antigener) som bakterier, virus eller toxiner, vilket gör det möjligt för immunförsvaret att identifiera och eliminera dem. Varje subklass har något olika egenskaper, vilket gör att de tillsammans kan täcka ett brett spektrum av infektionstyper

IgG1 – den dominerande subklassen

IgG1 utgör cirka 60 till 70 % av den totala IgG-mängden i blodet och är särskilt anpassad för att känna igen proteinantigener. Dessa antigen, som är ett ämne som kroppen uppfattar som främmande och som kan trigga en immunreaktion, finns oftast på ytan av virus (till exempel covid-19, influensa och hepatit B) och vissa intracellulära bakterier. Eftersom IgG1 är starkt affinitetsmognad, binder den effektivt till dessa antigen efter T-cellsberoende aktivering i germinalcentra.

Interaktion med immunsystemet

IgG1 binder med hög affinitet till Fc-gamma-receptorer (särskilt FcγRI) på immunceller som makrofager, neutrofiler och NK-celler. Detta möjliggör antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet (ADCC) och fagocytos av opsoniserade mikroorganismer. IgG1 aktiverar också klassiska vägen i komplementsystemet genom att effektivt binda C1q.

Blodprov för analys av IgG1-nivåer kan vara relevant vid utredning av immunbrist. Selektiv IgG1-brist är ovanlig, men kan leda till återkommande virusinfektioner eller dåligt vaccinupptag, särskilt för proteinvacciner.

IgG2 – specialist på polysackarider

IgG2 utgör omkring 20 till 25% av IgG i serum och har en särskilt viktig roll i försvaret mot kapselbärande bakterier som Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae typ b och Neisseria meningitidis. Dessa bakterier har polysackaridrika kapslar som är T-cellsoberoende antigen, vilket innebär att IgG2-svaret ofta utvecklas utan hjälp av T-celler.

Interaktion med immunsystemet

IgG2 binder dåligt till Fc-gamma-receptorer och är mycket begränsad i sin förmåga att aktivera komplementsystemet. Trots det är den viktig för opsonisering av polysackaridantigen. Barn under två års ålder har låga nivåer av IgG2, vilket delvis förklarar deras sårbarhet för kapselbakterier.

IgG2-brist är en relativt vanlig form av selektiv IgG-subklassbrist och kan vara kopplad till återkommande luftvägsinfektioner, särskilt med kapselbärande bakterier. Vaccinsvar mot polysackaridantigen (t.ex. pneumokockvacciner) kan användas för att utvärdera IgG2-funktion.

IgG3 – kraftfull men kortlivad försvarare

IgG3 står för cirka 5 till 10% av total IgG i serum och har mycket hög förmåga att binda antigen. Den har en lång gångjärnsregion (hinge region), vilket ger ökad flexibilitet och tillgång till antigen, men också ökad proteolytisk känslighet.

Interaktion med immunsystemet

IgG3 har den högsta kapaciteten av alla IgG-subklasser att aktivera komplementsystemet via klassiska vägen, tack vare sin långa gångjärnsregion som möjliggör optimal C1q-bindning. Den binder även starkt till flera Fc-gamma-receptorer (inkl. FcγRI och FcγRIII), vilket underlättar fagocytos och ADCC. IgG3 är ofta den första subklassen som produceras vid primär immunrespons mot virusinfektioner.

Trots dess effektivitet har IgG3 en kort halveringstid, ungefär 7 dagar (jämfört med 21 dagar för IgG1 och IgG2). Förhöjda nivåer ses ofta vid akuta infektioner, medan låga nivåer av IgG3 kan öka risken för vissa bakteriella infektioner, särskilt i kombination med brist på IgG1 eller IgG2.

IgG4 – reglerande och toleransfrämjande

IgG4 utgör vanligtvis mindre än 5% av total IgG. Den är unikt anpassad för att hantera långvarig eller upprepad antigenexponering, exempelvis vid kronisk allergenexponering eller vissa autoimmuna och inflammatoriska tillstånd. IgG4 binder ofta till proteinantigen, men med relativt låg affinitet.

Strukturella särdrag

IgG4 har förmåga till så kallat Fab-arm exchange, vilket innebär att de två antigenbindande armarna (Fab-fragmenten) kan byta plats med armar från en annan IgG4-molekyl. Detta skapar funktionellt monovalenta antikroppar som inte korsbinder antigen, vilket minskar inflammation. Dessutom binder IgG4 mycket svagt till Fc-gamma-receptorer och aktiverar inte komplementsystemet.

Immunologisk roll

IgG4 har en viktig roll i immuntolerans. Vid allergen-specifik immunterapi (hyposensibilisering) ses ofta en ökning av IgG4, vilket anses bidra till att blockera IgE-medierad allergisk reaktion. IgG4 är också förhöjt vid vissa kroniska tillstånd, som IgG4-relaterad sjukdom, en inflammatorisk sjukdom med fibrotiska förändringar i flera organ.

Förhöjda nivåer av IgG4 kan ses vid IgG4-relaterad sjukdom, vissa parasitinfektioner och efter långvarig antigenexponering. IgG4-nivåer används ibland som biomarkör i allergidiagnostik eller för att följa effekt av immunterapi.

Det specifika och ospecifika immunförsvaret

Alla IgG-subklasser fungerar som en bro mellan det specifika immunförsvaret (som subklasserna tillhör), och det ospecifika immunförsvaret (till exempel fagocyter eller ätarceller, neutrofiler och komplementsystemet). De märker upp inkräktare så att andra delar av immunförsvaret kan känna igen och förstöra dem. Genom att skilja på olika typer av antigener som till exempel proteiner eller sockerstrukturer, kan subklasserna fördela arbetsuppgifterna och därigenom ge ett mångsidigt skydd.

Antikroppar och antigener

En antigen är ett ämne som kroppen identifierar som främmande och som kan utlösa en immunreaktion. Det kan vara en del av en mikroorganism, som ett virus eller bakterieprotein, eller ett ämne som pollen, ett vaccin eller en transplantation.

När ett antigen har tagit sig in i kroppen aktiveras immunförsvaret, särskilt B-cellerna, som börjar producera antikroppar (inkl. IgG), proteiner som är specifika för det aktuella antigenet. Varje antigen har unika delar, kallade epitoper (eller antigena determinantgrupper), som fungerar som igenkänningspunkter.

En antikropp har två specifika bindningsställen (i den variabla delen) som passar som en nyckel i ett lås till just den epitop den är riktad mot. Det är en höggradigt specifik interaktion, en antikropp binder bara till det antigen (eller till och med den del av antigenet) som den är programmerad att känna igen. När antikroppen har bundit till antigenet kan olika immunförsvarsmekanismer aktiveras, som till exempel:

• Neutralisering där virus eller toxiner blockeras från att fästa vid celler. IgG1 och IgG3 är mest effektiva, de binder starkt till proteinantigener som virus och toxiner.
• Opsonisering där antigenet märks upp så att fagocyter (ätarceller) enklare kan ta hand om dem. IgG1 och IgG3 har hög fagocytosförmåga, de binder till Fc-receptorer på fagocyter och underlättar upptag.
• Aktivering av komplementsystemet, som kan leda till att antigenet förstörs. IgG3 har starkast förmåga att aktivera komplementsystemet, följt av IgG1. IgG2 har svag förmåga och IgG4 ingen förmåga alls.
• Agglutination där flera antigener binds ihop och klumpas samman för att lättare kunna avlägsnas. Alla subklasser kan bidra, men IgG1 och IgG3 är vanligast vid bindning till flera epitoper på samma eller olika antigen, vilket underlättar agglutination.

Varför är analys av IgG-subklasser viktigt?

Analys av IgG-subklasser används som ett komplement till mätning av total-IgG vid misstanke om immundefekt, särskilt hos individer med:

• Upprepade bakteriella luftvägsinfektioner (t.ex. bihåleinflammation, öroninflammation, lunginflammation).
• Dålig effekt av vaccination (t.ex. mot pneumokocker).
• Misstanke om specifika antikroppsbristtillstånd.
• Uppföljning av känd primär eller sekundär immunbrist.
• Utredning av vissa inflammatoriska tillstånd (t.ex. IgG4-relaterad sjukdom)

Varför tas blodprov för IgG-subklasser?

Blodprovet används för att:

• Påvisa brist på en eller flera IgG-subklasser.
• Bedöma risken för bakteriella infektioner.
• Identifiera patienter med selektiv subklassbrist.
• Övervaka behandling vid immunglobulinbrist.
• Utreda misstänkt IgG4-relaterad sjukdom.

Blodprov för IgG subklasser kan beställas som ett IgG-subklasser test.

Vad är s-IgG-subklasser?

s-IgG-subklasser syftar på mätning av IgG-subklasser i serum (blodvätska utan koagulationsfaktorer). Värdena anges i gram per liter (g/L) och jämförs mot åldersanpassade referensintervall.

Vad är referensintervallen för IgG-subklasser?

Referensintervallen varierar något mellan laboratorier, och är enligt Karolinska:

Unilabs referensintervall är:

g/L står för gram per liter.

Vad innebär låga nivåer?

Låga nivåer av IgG-subklasser kan förekomma isolerat eller i kombination, och tyda på:

• Primär immunbrist, till exempel selektiv IgG2-brist eller CVID.
• Sekundär immunbrist, till exempel vid immunsuppressiv behandling, cancer eller nefrotiskt syndrom.

Brist på:

• IgG1 leder ofta till sänkt total-IgG och ökad infektionskänslighet.
• IgG2 ökar risken för infektioner med kapselbärande bakterier (pneumokocker, H. influenzae).
• IgG3 har en oklar klinisk betydelse, men vissa studier kopplar brist till återkommande luftvägsinfektioner.
• IgG4 där isolerad brist oftast inte har klinisk betydelse.

Vad innebär höga nivåer?

Förhöjda nivåer är ovanligare och ses oftast vid:

• IgG4-relaterad sjukdom som är en autoimmun-liknande sjukdom där IgG4 kan vara kraftigt förhöjt, ofta i kombination med vävnadsinfiltrat och inflammation i ett eller flera organ.
• Monoklonala tillstånd som till exempel myelom, där ett överskott av en IgG-subklass kan förekomma.

Observera att monoklonala immunglobuliner kan påverka analysresultatet.

Vad händer om avvikelser hittas?

Vid avvikande värden görs ofta kompletterande utredning (exempelvis vaccinationstest, total-IgG, B-cellsanalys, elektrofores) och vid konstaterad brist kan behandling med immunglobulin övervägas, särskilt vid infektionskänslighet. Patienter med IgG4-relaterad sjukdom kan behöva immunmodulerande behandling.